FCS ist eine monogenetische Erkrankung mit unterschiedlichen Vererbungsmustern. Mutationen im Lipoproteinlipase (LPL)-Gen, das für das LPL-Protein kodiert, führen zu einer eingeschränkten oder beeinträchtigten LPL-Funktion. Dies ist bei 80 bis 90 % der Patienten mit FCS der Fall.
Es gibt jedoch auch seltenere Mutationen in Genen von Kofaktoren (LMF-1, APO A5, APO C3, GPIHBP1), die für die LPL-Aktivität verantwortlich sind, und Faktoren, die den Triglyceridstoffwechsel in der Leber beeinflussen (CREB3L3, GCKR, GPD1):1,2
LPL
Lipoproteinlipase
(80-90%)
LMF-1
Lipase-Reifungsfaktor 1
(1-2%)
APO A5
Apolipoprotein A5
(2-5%)
APO C2
Apolipoprotein C2
(2-5%)
CREB3L3
Cyclic AMP-responsive element-binding protein 3-like protein 3
(Selten)
GPD1
Glycerin-3-phosphat-Dehydrogenase-1
(Selten)
GCKR
Glucokinase-Regulator-Eiweiß
(Selten)
GPIHBP1
Glycosyl-Phosphatidyl-Inositol-verankertes HDL-Bindungsprotein 1
(5-10%)
Die eingeschränkte LPL-Aktivität führt zu einem verminderten Triglyceridabbau in den Chylomikronen, was zu einer Anhäufung von Chylomikronen in den Kapillaren und zu einem enormen Anstieg der Nüchtern-Trigylceridwerte führt. Diese übersteigen den Normwert um das 10- bis 100-fache.1,3
Genetische Ursachen von HTG4,5,6,7
Modifiziert nach Moulin 20184
*Bei Mutationen mit großen metabolischen Auswirkungen auch heterozygot-kodominanter Erbgang möglich **Risikovarianten für HTG umfassen sowohl heterozygote seltene Varianten mit großen metabolischen Auswirkungen als auch häufige Varianten mit kleinen Auswirkungen. Auch eine große Zahl von häufigen Varianten mit geringer Penetranz (SNPs) kann alleine eine polygene HTG entstehen lassen.
Zusätzliche diagnostische Überlegungen: Phänotypische Unterscheidung von FCS und MCS
Die Anhäufung von Chylomikronen in der Mikrozirkulation verringert den kapillaren Blutfluss in der Bauchspeicheldrüse, was zu einer Ischämie, rezidivierenden, akuten Pankreatitis und starken Bauchschmerzen führt.8
Der genaue Mechanismus, durch den dieses chylomikronreiche, hypervisköse Blut selektiv eine Ischämie in der Bauchspeicheldrüse auslöst, ist noch nicht vollständig bekannt.
Referenzen
- Bashir B, et al. Severe Hypertriglyceridaemia and Chylomicronaemia Syndrome— Causes, Clinical Presentation, and Therapeutic Options. Metabolites. 2023; 13(5):621.
- Hegele et al. Rare dyslipidaemias, from phenotype to genotype to management: a European Atherosclerosis Society task force consensus statement Lancet Diabetes Endocrinol 2020; 8: 50–67
- Gaudet, et al. Targeting APOC3 in the Familial Chylomicronemia Syndrome. N Engl J Med. 2014;371 :2200–6.
- Moulin P, et al. Identification and diagnosis of patients with familial chylomicronaemia syndrome (FCS): Expert panel recommendations and proposal of an ”FCS score”. Atherosclerosis. 2018;275:265–272.
- Brahm, A. J. & Hegele, R. A. Nat. Rev. Endocrinol. 11, 352–362 (2015)
- Gotoda T, et al. Diagnosis and management of type I and type V hyperlipoproteinemia J Atheroscler Thromb. 19: 1–12 (2012).
- Dron JS, Hegele RA. Genetics of Hypertriglyceridemia. Front Endocrinol (Lausanne). 24:11:455 (2020).
- Gan SI, et al. Hypertriglyceridemia-induced pancreatitis: A case-based review World J Gastroenterol 2006 November 28; 12(44): 7197-7202
Die wichtigsten Fakten
Das Familiäre Chylomikronämie-Syndrom (FCS) ist eine seltene genetische Störung des Fettstoffwechsels, die zu stark erhöhten Triglyzeridwerten und Chylomikronen (Chylomikronämie) führt.
Diagnose
Die FCS-Diagnose basiert auf einem dreistufigen Ansatz:
- Schweregradeinteilung der Hypertriglyceridämie
- Identifizierung von Patienten für genetische Testung
- Durchführung und Interpretation der humangenetischen Untersuchung
Ursachen und Pathophysiologie
FCS ist eine genetische Erkrankung mit unterschiedlichen Vererbungsmustern. Die verringerte Aktivität der Lipoproteinlipase (LPL) wird bei 80-90 % der Patienten durch Mutationen in dem Gen, das für dieses Enzym kodiert, verursacht.